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史上首个临床获批 从猪到人 异种移植要来了吗？|聚焦

《科创板日报》2月18日讯（记者 徐红）从猪到人，异种器官移植终于迈出关键一步。

近期，美国生物科技公司United Therapeutics宣布，美国FDA已批准其启动一项将公司开发的基因编辑猪肾脏UKidney移植到人体的临床研究。

这是人类史上首个获批的猪肾人体移植临床试验，标志着异种器官移植将从临床前研究、亚临床研究，进入正式的人体临床研究。

“这是异种器官移植的一次巨大突破，不仅体现在伦理层面，也进一步完善了法律监管。”对此，复旦大学上海医学院副院长、上海市器官移植重点实验室主任朱同玉这样向《科创板日报》记者评论道。

近年来，异种器官移植研究成果不断发展提速。但在过去完成的实践当中，大部分移植患者在术后的生存时间依然很难超过两个月。而学界此前一直认为，至少有一半的患者术后存活半年以上，才够得上进入正式临床的标准。

“所以在这个时间节点，FDA打开口子批准首个人体临床研究，动作不可谓不大。”朱同玉教授认为。

美国eGenesis公司联合创始人、杭州启函生物创始人兼CEO杨璐菡博士则向《科创板日报》记者表示，过去的研究已经证实，异种器官移植确实能够为病人生存提供短期支持，并且没有出现大的不可预见的风险以及传染病的风险。

因此FDA此举背后，应该还是考虑到这一前沿技术能够带来的医学意义，“在病人没有其他选择的情况下，FDA秉持为病人谋福利并推动异种器官移植技术继续往前走的精神，放开了临床研究的批准”。

▌异种器官移植破冰

异种器官移植，顾名思义，是指将不同物种的器官移植到另一个物种体内，以代替原有器官发挥正常生理活动的技术，常被认为是治疗疾病或者终末期器官功能衰竭的最有效手段。

较于同种器官移植，异种移植研究的开始时间其实更早，历史可以追溯到17世纪，两位法国医生将约300毫升的羊血输入到一个15岁的男孩体内，这是早期可考的异种移植记录之一。

此后，科学家们又尝试了其他各种异种移植的实验，移植供体从羊、狒狒到黑猩猩等灵长类动物；研究的移植器官包括肾脏、心脏、肝脏等。

但由于不同物种之间的免疫系统存在显著的差异，这些移植往往因为免疫排斥反应和感染风险而失败。异种器官移植一度也因此陷入了停滞。

在异种器官移植研究受阻时，同种器官捐献和移植技术得到了较好的发展。不过，同种器官移植由于捐献器官的数量不够，每年仍有大量患者在苦苦的等待中死亡。

以美国为例，据美国肾脏基金会的数据，美国约有80.8万名肾衰竭患者，超过55.7万名患者正在接受透析治疗，约9.3万人在肾脏移植等待名单上。但2023年仅进行了2.1万例来自已故捐赠者的肾脏移植手术。2021年的一项研究发现，在开始透析三年后，仅有12%的患者被列入肾脏移植等待名单，超过40%的患者死亡。

可喜的是，随着基因编辑技术的问世，异种器官移植在近些年又迎来一波回潮。2021年年底，美国有两组医生先后完成3例把经基因编写的猪肾脏移植到脑死亡患者上的手术。

紧接着在2022年1月，57岁的戴维·贝内特在美国马里兰大学医学中心成功接受了基因编辑猪心脏移植手术，成为全球首位接受此类手术的活人，并在术后存活了60天。

“可以说，没有基因编辑技术，就没有异种器官移植的今天。”朱同玉教授告诉《科创板日报》记者，大约从2021年、2022年开始，中、美两国陆陆续续开展了约20多例的异种器官移植研究。这些研究用的就是经过基因编辑的转基因猪器官，手术对象除了脑死亡的患者，还有活人。

据朱同玉教授，对比同种器官移植，异种移植所产生的排斥反应更为复杂，应对难度更大，这是异种移植面临的核心挑战之一。

而基因编辑技术就像是一把神奇的“剪刀”，它既可以“剪切”基因，也可以“修补”基因。科学家们利用手中的“基因剪刀”，对猪的器官进行改造，让它更加适配人体的免疫系统，以此降低免疫排斥反应的可能性。

但这项工作的完成绝非易事。朱同玉教授告诉记者，异种移植排斥反应主要包括超急性排斥反应（HAR）、急性体液异种移植排斥反应（AHXR）、急性细胞排斥反应（ACR）、慢性排斥反应。其中，超急性排斥反应更多是发生在术后几小时至一天内，主要由一种被称为α-半乳糖（α-gal）的分子造成。

“超急性排斥反应的问题在十多年前已经得到解决，科学家们利用基因编辑技术，通过敲除特定的基因，让猪器官不再表达α-gal糖蛋白分子。但仅仅解决这个问题还不够，因为异种器官移植还有急性排斥反应、跨物种感染风险等其他很多问题，这些都要花时间去克服。”朱同玉教授表示。

“所以近年来我们看到的10基因编辑猪也好，69基因编辑猪也好，都是在解决了超急性排斥反应的基础上，又对急性排斥反应的基因以及一些病毒基因进行了编辑，让猪的器官更加适用于移植到人的身上，这才有了今天这个临床试验的获批。”他说。

▌过往的启示

不包括脑死亡病人在内，截至目前全球（主要集中在中、美两国）已经合计完成7例从猪到人的异种活体移植手术。而最新一例就发生在半个多月前，一位66岁被诊断为肾衰竭且被列入移植名单的患者Tim Andrews，在美国麻省总医院（Massachusetts General Hospital）接受了基因编辑猪肾移植手术。

猪不是保护级动物，涉及伦理学的障碍相对较少，又可以被大规模生产，同时还具有与人类器官大小相似、基因容易改造等优点，已经逐渐成为异种器官移植最理想的供体。

中国的异种器官移植研究自2024年起开始加速，在这一年有多个科研团队先后宣布了研究突破，并在当年完成了第一例活体人的异种器官移植手术。

2024年5月，安徽医科大学第一附属医院宣布完成全球首例活体人异种肝移植手术，成功将转基因猪肝脏移植到了一位肝癌重症患者身上。此前的异种移植研究主要是围绕猪心、猪肾的移植，并且与其他案例有较大不同的是，本次安徽医科大学第一附属医院团队实施的手术为部分肝移植。

研究团队首先切除患者右肝巨大肿瘤，术中证实剩余的左叶肝脏不足以满足肝癌患者的肝功能，于是将转基因猪肝脏移植到患者右侧肝窝内。所以仍然保留了患者自体的部分肝功能，对患者肝功能恢复正常提供了重要的保障。

图|截至目前，全球（主要集中在中、美两国）已经合计完成7例从猪到人的异种活体移植手术。

尽管在基因编辑技术的加持下，异种器官移植进入了新的发展阶段，但对比已经有60余年积累的同种器官移植，眼下的异种移植依然是刚刚起步。从公开信息来看，在前6例的实践中，几乎所有的患者在术后的生存时间都没有超过两个月。

只有一例是例外。2024年11月25日，54岁的鲁尼在纽约大学朗格尼医学中心接受猪肾移植。截至2025年2月6日，鲁尼已经带着这颗猪肾生活了74天，成为非常难得的一位打破了两个月生存魔咒的猪器官移植患者。而鲁尼移植的这颗转基因猪肾正是由United Therapeutics公司所开发。

相关资料显示，United Therapeutics公司的基因编辑猪肾脏（UKidney），是一种经过10处基因编辑的猪源异种肾脏。在猪的基因组中添加了6个人类基因，以促进人体受体对猪器官的免疫兼容性，同时失活了4个猪基因：其中3个会导致猪器官在人体内被排斥，还有1个会引发器官过度生长。

值得一提的是，与此次FDA批准的正式临床试验不同，过去的这些研究都是基于“同情给药”（又叫“扩大使用”，Expanded Access）政策实施完成，而进入“同情使用”计划的往往又都是一些垂危病人，这也被认为是大部分患者手术后生存时间不长的一个重要原因。

近日，《新英格兰医学杂志》在线发表了美国麻省总医院的研究论文，对全球首例基因编辑猪肾移植治疗终末期肾病病例的情况进行了全面回顾和分析。经尸检发现，患者有重度冠状动脉疾病和心室瘢痕，但无明显异种移植物排斥反应，推测死因可能是室性心律失常。

“事实上，该名患者在参与此次研究前已经出现多器官衰竭，因为患有比较严重的心脏疾病，只能植入人工心脏。同时因为已经进入终末期肾病，这名患者也只剩下了最后一次透析机会，而这一次的透析很可能仅能维持其一个月左右的生存时间。”杨璐菡博士进一步告诉记者。

截至目前，美国麻省总医院已经完成两例基因编辑猪肾移植到活人身上的手术（见前文图表统计），而两例手术的供体肾脏均来自杨璐菡博士参与创立的eGenesis公司。

在杨博士看来，异种器官移植其实更像是一个系统工程，不仅涉及到猪的基因编辑、猪的生产和饲养，也包括了临床用药、临床病人的选择以及病人的长期随访等，而每一个环节都有可能对手术的最终结果产生影响。

尽管结果还不尽如人意，但过去曾遭遇的挫折，终会化作照亮前路的星光。以2022年1月，美国马里兰大学医学中心完成的全球首例从猪心脏到人的异种移植手术为例，病人在术后2个月离世。后来据实施手术的医生称，用于该例手术的猪心脏被发现感染了猪巨细胞病毒（pCMV）。

为此，马里兰大学的研究团队又开发了经改进的pCMV检测方案，用于灵敏地检测和排除潜伏病毒。

“虽然目前还不清楚是该病毒导致了患者的死亡，还是其他原因，但毫无疑问这是值得特别关注的一件事，我们从中也吸取到了宝贵的经验教训。”杨璐菡博士说。

从公开资料看，由马里兰大学研究团队开展的两例猪心脏移植手术的供体均来自美国Revivicor公司，该公司开发的也是一种10基因编辑猪。

朱同玉教授告诉《科创板日报》记者，到目前为止，异种器官移植并没有找到最好的基因编辑方案，各家公司依然还在摸索当中。为此，其所带领的研究团队正在研究如何利用人工智能开发更好的基因编辑策略，希望以此提高试验的成功率。

杨璐菡博士对此表示认同，并补充道，虽然在具体的编辑策略上各有侧重，但在终极目标和基因的选择上，业界主要还是围绕三个核心方向，包括如何清除猪的内源性病毒传染防止跨物种传播、如何降低排异反应风险、以及如何解决猪器官移植后的凝血异常问题。

▌正式临床将带来什么？

据United Therapeutics公司官网公布的新闻稿，其基因编辑猪肾脏（UKidney）移植临床试验是以创新性新药（IND）方式获得了FDA的批准，预计首例异种移植将于2025年中启动。

不过，不像传统的药物审批那样，需要分别进行1期、2期和3期临床试验，这是一个1/2/3期合并的临床试验（也被称为“无分期”研究）。

根据试验方案，首批将有6名患者接受手术，其中第1例和第2例移植手术之间会有12周的等待期。也就是说，在第1例患者完成手术后12周（约三个月），第2例患者才被允许接受移植。

而在全部6名患者移植后至少达到12周时，独立数据监测委员会将对数据的安全性和有效性进行审查，以确定研究是否继续。

如果数据理想，United Therapeutics公司将在完成前6例移植后，与FDA沟通将样本量增加至最多50名参与者。有了足够的样本量，未来公司的基因编辑猪肾脏产品（UKidney）才有可能申请上市。

所有接受UKidney移植手术的患者在术后要接受为期24周（约半年）的随访，包括对所有研究终点和安全性评估的评价。在24周的移植后随访期结束后，所有移植患者还将继续接受终身随访，包括生存情况、UKidney功能以及对人畜共患病感染的监测。

从临床前研究、亚临床研究，进入正式的人体临床研究，此次FDA的决定将为异种器官移植的发展带来怎样的突破？

首先，和过去在“同情给药”计划下批准的研究相比，入组正式临床试验的病人的健康状况有可能会更好。

据United Therapeutics公司介绍，参与这项首次人体临床研究的病人必须是在接受异种移植之外已经没有其他选择，包括：

1、因医学原因被评估为不适合进行常规同种异体肾脏移植的终末期肾病（ESRD）患者；

2、已列入肾脏移植等待名单，但在五年内更可能死亡或未能接受已故捐赠者肾脏移植的ESRD患者。

除此之外，其他关键参与标准包括：年龄在55至70岁之间；因患有终末期肾病已接受血液透析至少六个月；参与者不得需要多器官移植；不得患有严重的合并症，包括但不限于晚期心血管疾病、严重外周血管疾病、严重神经系统疾病、慢性肺部疾病和未控制的糖尿病等。

杨璐菡博士告诉《科创板日报》记者，当异种器官移植刚刚开始人体试验、在早期展开“同情使用”的时候，肯定是从已经别无选择，基础健康状况非常差的病人开始。因为这个时候，异种移植能够给患者提供最后一线生机，“哪怕最后只能延长其生命一个月、两个月，对于病人来说获益也是大于风险的”。

而随着业界对异种移植的认识的加深，并且积累了更多安全性数据之后，正式临床试验对入排病人的标准设计就有可能做出调整，“至少不会是那些病情特别恶化、多器官功能衰竭、即使做了移植也很难长期获益的病人”。

“病人健康状况比较糟糕，还要经历器官移植这么大的一个手术，结果可想而知。所以获批正式临床以后，科学家们势必会有更多更好的机会，去观察移植的猪器官的功能表现，帮助我们判断其对患者的长期生存获益到底能够提供多少支持。”杨璐菡博士表示。

正式的临床试验结果是否会更加激动人心？朱同玉教授对此的态度是谨慎而保守的，但即便如此，他对未来依然充满了期待，他认为异种器官移植进入正式临床试验以后，有望开启免疫学研究的一个新的阶段。

“猪的器官移植到人的身上以后，人体会发生什么样的免疫反应，人的免疫系统是否会被重塑，以及猪身上的病毒在人身上是否会被激活，以往因为病人术后生存时间有限，科学家们很难得到一个答案，但正式临床开始以后就有这个可能了。”他说。

从研究如何利用基因编辑技术敲除猪基因组中可能的致病基因，到创办eGenesis公司，杨璐菡博士在异种器官移植领域深耕已久，随着首个临床试验的获批，她觉得当下异种器官移植的发展虽然还处于探索阶段，但无疑是稳中向好的。

“在早期，异种器官可能就只是一类minimun viable product（最小可行产品），可以给某一些特别晚期的病人提供一个延长生命周期的机会，然后在这个探索的过程中我们会发现很多问题和改进的空间。随着我们临床实践的进一步积累，未来异种器官的安全性和有效性一定会越来越好。”她说。

（科创板日报记者 徐红）

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